Entre novembro e dezembro do ano seguinte viaja pelo estuário do rio da Prata e, em meados de 1532, decide voltar a Portugal. A caminho da Europa, aprisiona dois navios franceses em Pernambuco. Como retribuição pelos serviços prestados, recebe 50 léguas de terras no litoral norte do Brasil, que nunca ocuparia.
Em 1539 parte novamente de Lisboa como capitão-mor de uma esquadra de seis navios com destino à Índia. Ao retornar da expedição, no mesmo ano, naufraga em São Lourenço, perto de Madagáscar. Seu corpo desaparece no mar.
Em 1839, o historiador brasileiro Francisco Adolfo de Varnhagen descobre seu Diário de Navegação - 1530-1532, obra na qual Pero Lopes narra, além de sua vida e a do irmão, episódios como a fundação da vila de São Vicente, a primeira do Brasil Colônia, e os descobrimentos do Rio de Janeiro, do rio da Prata e da ilha de Fernando de Noronha.