Acaba sentindo aversão por essa literatura. Com a falência da família, dá aula particular para pagar os últimos anos de colégio. Em 1876 escreve histórias humorísticas para um jornal da cidade natal. Em 1879 vai para Moscou estudar medicina.
Faz estágios em hospitais e publica seu primeiro livro de contos, Narrativas Coloridas, em 1886. Seus volumes de contos, como Palavras Inocentes (1887) e Histórias (1889), estão entre as obras-primas do gênero. Mostram o cotidiano do povo e rompem com a tradição da narrativa literária russa do século XIX.
No teatro sua colaboração com o diretor Konstantin Stanislávski, do Teatro de Arte de Moscou, resulta em montagens antológicas, como A Gaivota (1898), Tio Vânia (1899) e As Três Irmãs (1901), responsáveis pela divulgação de sua obra por toda a Europa. Em 1897 contrai tuberculose e muda-se para a Criméia. Morre em uma clínica de repouso na cidade de Badenweiler, na Alemanha.