No ano seguinte, volta para a capital da Argentina, Buenos Aires, ao saber da existência de movimentos pró-independência isolados e coloca-se a serviço dos revolucionários. Seus laços com o país aumentam quando se casa, em setembro de 1812, com a argentina Maria de los Remedios Escalada, com quem tem uma filha.
Organiza e chefia a luta contra as tropas espanholas, da qual sai vitorioso em 1816. Dedica-se, então, a libertar as nações vizinhas. Com um pequeno exército, cruza os Andes para ajudar na campanha pela independência do Chile, colaborando com o líder Bernardo O´Higgins. Em 1820 chega por mar ao Peru, acompanhado por tropas cedidas por O'Higgins.
Toma Lima e declara a independência do país em 28 de julho de 1821. Contudo, os espanhóis ainda resistem no interior e o processo só se consolida quando Simón Bolivar vem em sua ajuda. Depois da vitória, os dois se desentendem em relação à forma de governo que deve ser instalada. Em 1822, San Martín abandona a política e se exila na Bélgica e depois na França, onde morre.