Na década de 1860, a região de Cleveland torna-se uma das maiores produtoras de petróleo dos Estados Unidos. Rockefeller percebe o potencial de expansão do negócio e constrói sua primeira refinaria em 1863. Reinveste os lucros e mantém os custos baixos, assim em poucos anos funda a Standard Oil e começa a comprar todas as refinarias da região.
Desse modo, é capaz de negociar com as empresas ferroviárias melhores preços para transportar seu produto. Na década de 1880, a Standard Oil é um monopólio tão poderoso que origina uma lei federal antitrustes, promulgada em 1890. Rockefeller divide então sua companhia em pequenas empresas, que continua a controlar. Muito religioso, notabiliza-se por raramente sorrir e por ser visto apenas no escritório e na Igreja Batista.
É considerado o homem mais rico da história dos Estados Unidos, com uma fortuna de 1,4 bilhão de dólares - o equivalente a 190 bilhões de dólares em valores de hoje. No fim da vida destina mais de um terço de seu dinheiro à filantropia. Ajuda a fundar a Universidade de Chicago e cria o Instituto Rockefeller para Pesquisa Médica e a Fundação Rockefeller, que incentiva pesquisas na área de ciências humanas e aplicadas. Morre na Flórida.