Em 1906 começa a estudar na Academia de Arte de Munique, em que sofre influência da pintura de Arnold Böcklin e da filosofia de Nietzsche. Em 1910, em Florença, pinta O Enigma do Oráculo, tela que transmite a sensação de mistério, com longas sombras e praças vazias.
Muda-se para Paris em 1911 e ganha a admiração de Pablo Picasso e do poeta Guillaume Apollinaire. Este último chama de pintura metafísica o estilo insólito de Giorgio de Chirico. Duas obras dessa fase são The Soothsayer''s Recompense (A Recompensa do Adivinho, 1913) e O Mistério e Melancolia de uma Rua (1914).
A partir de 1915, em Ferrara, na Itália, o artista inicia um período de cores mais claras, como em Grande Metafísica Interior (1917). De volta a Paris, participa da primeira exposição do grupo surrealista, em 1925. Mas, a partir de 1930, rompe com o passado modernista e surrealista, desenvolvendo um estilo acadêmico e pintando auto-retratos de enormes dimensões. Morre em Roma.