Estréia no cinema como diretor de documentários com O Dia da Luta (1951), sobre o mundo do boxe. Dois anos depois faz seu primeiro longa-metragem, Medo e Desejo, tendo como pano de fundo a II Guerra Mundial (1939-1945). Glória Feita de Sangue, de 1957, sobre um caso de injustiça no Exército francês, consagra-o como diretor. Dirige o épico Spartacus em 1960 e vai para o Reino Unido, onde filma Lolita (1962), com base no livro de Vladímir Nabókov.
A fita, que narra a obsessão de um homem de meia-idade pela enteada adolescente, provoca escândalo. Em 1968 ganha o Oscar de efeitos especiais com 2001: uma Odisséia no Espaço (1968), ficção científica sobre uma missão espacial em que o computador se rebela contra os tripulantes. Em 1971 roda o polêmico Laranja Mecânica (1971), baseado em livro do inglês Anthony Burgess, que mostra a ação de gangues ultraviolentas em um tempo futuro. Em 1980 dirige O Iluminado, com o ator Jack Nicholson no papel de um escritor atormentado.
Em 1987 dirige Nascido para Matar, ambientado no Vietnã. Depois de nove anos sem filmar, volta às filmagens em 1996 com De Olhos Bem Fechados, que só estréia em 1999, depois de sua morte, ocorrida em Londres.