Dedica-se ao aprendizado da doutrina evangélica na Inglaterra e, depois, em Bruxelas, na Bélgica, chegando a atuar como missionário no sudeste desse país antes de começar a desenhar, em 1880. Frequenta a Academia de Belas-Artes de Antuérpia de 1885 a 1886, quando decide ir viver com o irmão Théo em Paris.
Em contato com pintores como Cézanne, Gauguin, Pisarro e Seraut, entre outros, começa a consolidar um estilo próprio de pintar, marcado pelas largas pinceladas e pela combinação de tons vivos de amarelo, verde e azul. Em 1888 mora em Arles, no sul da França, com Paul Gauguin.
Apresenta distúrbios mentais que o levam a ter crises e alucinações frequentes, e seu estado se agrava no decorrer desse ano. No Natal, chega a cortar um pedaço da própria orelha e é internado em um hospício em Rémy-de-Provence. Vende uma única tela em vida, La Vigne Rouge, por 400 francos. Suicida-se com um tiro no peito em Auvers-sur-Oise, dois dias depois de terminar a tela Campo de Trigo com Corvos.