Forma-se mestre de pintura em 1598 e viaja para a Itália em 1600, para trabalhar como pintor em Veneza. Trabalha para Vincenzo Gonzaga, duque de Mântua, como pintor da corte e seu representante em missões diplomáticas. Influenciado pelo Renascimento italiano, desenvolve um estilo próprio, acrescentando maior luminosidade às cores e reduzindo o contraste claro/escuro.
É enviado a Roma em 1601, onde pinta obras como A Coroação de Espinhos (1602), Retrato do Duque de Lerma (1603) e Circuncisão (1605), sob influência de Michelangelo. Volta a Antuérpia em 1608, por causa da morte da mãe, e trabalha como pintor da corte do arquiduque Albert. A pinturaA Descida da Cruz, de 1611-1614, painel tríptico exposto na Catedral de Antuérpia, é considerada sua obra-prima. A partir de 1620, passa a ser um dos artistas mais requisitados pela nobreza europeia.
Produz, entre outros quadros, uma série de 21 pinturas sobre a vida e a regência de Marie de Médicis, em exposição no museu do Louvre, e mais de 40 peças para o rei Felipe IV, da Espanha, em 1628. Em 1630 passa a pintar paisagens. Morre em Antuérpia.