Ganha a vida com as mais diversas ocupações até se dedicar apenas à literatura. Estréia em 1950 com The Town and the City (A Cidade e a Metrópole), novela escrita de forma convencional. As inovações vão aparecer em sua obra mais importante, Pé na Estrada (On the Road, 1957), de caráter autobiográfico.
Expressa numa linguagem espontânea o descontentamento de sua geração e suas características marcantes: romantismo, exaltação da natureza, uso de drogas e celebração da vida livre dos condicionamentos sociais da classe média.
Em 1958 lança The Dharma Bums (Os Vagabundos de Dharma), no qual revela o interesse pelo budismo. Escreve ainda The Book of Dreams (O Livro dos Sonhos, poemas, 1961) e o romance Desolation Angels (Anjos da Desolação, 1965). Morre em St. Petersburg, Flórida.