Já havia feito uma viagem às Américas, da qual não se conhece itinerário nem objetivo, quando foi contratado pelo rei Fernando II para liderar uma expedição com destino ao istmo do Panamá. Deixa a Espanha em 1515, com três navios, 70 homens e provisões para dois anos e meio.
Chega ao Panamá no mesmo ano e prossegue rumo ao sul do continente. Em fevereiro de 1516, atinge o estuário do rio da Prata, entre a Argentina e o Uruguai, que batiza com o nome de mar Dulce (mar Doce). Segue pelo rio Uruguai e aporta na região onde atualmente é o Uruguai. Lá é atacado por índios charruas e morre com toda a tripulação. O único sobrevivente da expedição é Francisco del Puerto.
Aprisionado pelos índios, é resgatado em 1526 pela expedição do navegador Sebastian Cabot, a serviço da Coroa da Inglaterra.