Abandonando os estudos, vai para a Suíça e afasta-se dos pais, missionários protestantes que queriam fazê-lo seguir o mesmo caminho. Trabalha como livreiro na Basiléia e, em 1902, escreve o livro de poesias Gedichte. Dois anos depois publica o primeiro romance, Peter Camenzind, sucesso de crítica e público. Redige Gertrud (1910), romance em que expõe sua incapacidade de adaptação às convenções.
Levando uma vida solitária à beira do Lago Constança, naturaliza-se suíço em 1923. Envolve-se em atividades contra o militarismo alemão e manifesta simpatia pelo dadaísmo.
Com base em sua militância pacifista, lança Demian (1919), sob o pseudônimo de Sinclair. Depois viaja para a Índia e escreve Siddharta (1922). Outras publicações suas são O Lobo da Estepe (1927), Narciso e Goldmund (1930) e O Jogo das Contas de Vidro (1943), considerado sua obra-prima. Em 1946 recebe o Prêmio Nobel de Literatura. Morre em Montagnola, na Suíça.