Em 1941, logo que os Estados Unidos entram na II Guerra Mundial, alista-se na Marinha. Quando o navio que comanda é afundado pelos japoneses, no Pacífico, Kennedy resgata a tripulação, o que lhe vale fama de herói de guerra. Começa a carreira política como deputado em 1947 e como senador em 1952. No Congresso, apóia leis em benefício dos trabalhadores e defende políticas anticomunistas.
Em 1953 casa-se com Jacqueline Bouvier (mais tarde Jacqueline Kennedy Onassis), com quem tem os filhos Caroline (1957-) e John Fitzgerald Jr. (1960-1999). Em 1960 é eleito presidente pelo Partido Democrata, prometendo incrementar programas de saúde, habitação e direitos civis. Considerado liberal por suas posições sobre relações raciais e assistência social, toma medidas para enfrentar a expansão comunista. No início do governo, autoriza a frustrada invasão de Cuba, na baía dos Porcos.
Em 1962 ordena um bloqueio naval contra a ilha, forçando a União Soviética a retirar mísseis ali instalados. Dá início ao envolvimento norte-americano na Guerra do Vietnã. É assassinado durante um desfile em carro aberto na cidade de Dallas, no Texas, por Lee Harvey Oswald.