Tem vários empregos, entre eles o de funcionário de uma companhia de telégrafo, antes de se decidir pela carreira literária. Em 1930 muda-se para Paris, acompanhando a trajetória de seus pares da chamada geração perdida.
O termo, cunhado pela escritora Gertrude Stein designa o grupo de escritores americanos que, na década de 20, compartilha a mesma visão crítica da sociedade. Publica os primeiros livros em Paris, mas retorna aos Estados Unidos (EUA) em 1940, para fugir da II Guerra Mundial. Em 1944 radica-se em Big Sur, na Califórnia.
O estilo realista de escrever e a descrição detalhada de experiências sexuais em seus romances fazem com que seus livros sejam proibidos nos EUA até 1964. Escreve, entre outros, Trópico de Câncer (1934), Trópico de Capricórnio (1939), O Pesadelo com Ar-Condicionado (1945) e a trilogia autobiográfica Sexus (1949), Plexus (1952) e Nexus (1959). Morre em Nova York.