Estuda grego, teologia e medicina. É aceito na Sociedade Missionária de Londres em 1838, mas a China está sacudida pelos conflitos da Guerra do Ópio, o que o impede de viajar. Em vez disso, é convencido a trabalhar na África. Em 1841 desembarca na Cidade do Cabo, na África do Sul.
Passa os 15 anos seguintes percorrendo o interior africano, onde faz várias descobertas geográficas, entre elas o rio Zambezi, na Zâmbia (ex-Rodésia do Norte), e as cataratas Vitória, no atual Zimbábue (ex-Rodésia do Sul). Suas descobertas vão sendo incorporadas ao domínio britânico.
Quando volta à Inglaterra, em 1856, é visto como herói nacional. Retorna à África dois anos depois, em nova expedição. Nessa terceira investida, chega ao lago Tanganica em 1869. Com a saúde debilitada por doenças tropicais, morre durante suas orações, em Chitambo (atual Zâmbia). O corpo é embalsamado e, quase um ano depois, enterrado na Abadia de Westminster, em 18 de abril de 1874.