Vasco da Gama parte de Lisboa em julho de 1497. Passa pelas ilhas Canárias, dobra o cabo da Boa Esperança e estabelece o domínio português na África oriental. Em abril do ano seguinte chega a Calicute, na Índia. Por causa da rivalidade dos mercadores mouros, encontra dificuldades em negociar com o samorim, o soberano local, que manda oito naus para atacá-lo.
Durante a viagem de volta, 30 de seus homens morrem de escorbuto e as tripulações se amotinam. Em setembro de 1499, chega a Portugal, onde é acolhido triunfalmente.
Recebe do rei o título de dom, uma pensão anual e várias propriedades. Sua viagem imortaliza-se no épico Os Lusíadas, de Luís de Camões.
Cerca de 20 anos depois da primeira expedição, retorna a Calicute para conter atos de rebeldia contra exploradores portugueses. Em 1524 torna-se vice-rei da Índia, mas logo adoece e morre em Cochin. Em 1539, seus restos mortais são transladados para Portugal e, mais tarde, sepultados no mosteiro dos Jerónimos, perto da ossada de Camões.