Em 1500, aos 33 anos, é escolhido para comandar a frota mais bem equipada do século XV, com treze naus e 1,5 mil homens, na segunda expedição portuguesa às Índias. Desvia-se do caminho original - de propósito, segundo a maioria dos historiadores - e acaba por descobrir o Brasil, aportando na Bahia. Toma posse da nova terra em nome da Coroa portuguesa e envia um de seus navios de volta ao reino para levar as novas.
Então, retoma a rota de Vasco da Gama em direção à Índia. Ao cruzar o cabo da Boa Esperança, quatro de seus navios se perdem. Bartolomeu Dias, navegador português que descobrira o cabo em 1488, é um dos que perecem no acidente. Cabral chega a seu destino em setembro de 1500 e assina o primeiro acordo comercial entre Portugal e Índia.
Ao voltar para Lisboa, em 1501, é aclamado como herói, mas a glória dura pouco: desentende-se com o rei sobre o comando da expedição à Índia programada para 1502 e é substituído por Vasco da Gama. Não recebe nenhuma outra missão oficial até o fim da vida. Está enterrado na cidade de Santarém.