Em 1512 doutora-se em teologia. Cinco anos depois passa a criticar a venda de indulgências pela Igreja Católica e a defender a tese de que o homem só se salva pela fé. Acusado de herege, fixa na porta da igreja do Castelo de Wittenberg as 95 teses que iniciam a reforma.
Não reconhece a autoridade papal, nega o culto aos santos e só aceita os sacramentos do batismo e da eucaristia. Convidado pelo papa Leão X a se retratar, recusa-se e queima em praça pública a bula pontifical. Excomungado em 1520, publica Manifesto à Nobreza Alemã, Do Cativeiro Babilônico da Igreja e Da Liberdade do Cristão, os grandes escritos reformistas.
Em 1521 é banido da Alemanha pelo imperador Carlos V. Apoiado por setores da nobreza, traduz o Novo Testamento para o alemão. Abandona a ordem agostiniana em 1524 e, no ano seguinte, casa-se com uma ex-freira. Morre em sua cidade natal.