Em 1613 muda-se para Veneza a fim de assumir o cargo de regente do coro da Basílica de San Marco. Compõe diversas óperas, entre elas Orfeu (1607), a primeira a ter ampla participação de orquestra, e Il Combattimento di Tancredo e Clorinda (1624), além de livros de madrigais (músicas para coral criadas na Itália no século XIV).
As partituras de sua segunda ópera, Arianna (1608), se perdem, exceto pela ária conhecida como Lamento, uma das melodias mais cantadas na Itália do século XVII. A principal inovação de Monteverdi é o stile concitato, que, por meio da repetição de notas, confere à música estilo marcial. Em 1642 escreve A Coroação do Papa, considerada obra-prima da música barroca. Reeditada em 1961, durante o Festival de Aix-en-Provance, faz sucesso com o público atual. Morre em Veneza.