Ao subir ao trono, dom João III nomeia-o para posições de prestígio, como o comando da expedição de reconhecimento do Brasil em 1530. Depois de combater os franceses na costa, é nomeado donatário da Capitania de São Vicente e do Rio de Janeiro, mas não permanece na colônia para administrar suas terras.
Transformado em capitão-mor do mar das Índias, em 1533, é encarregado de proteger as possessões de Portugal na região. Defende a feitoria de Diu, ilha ao sul da península de Kathiawar, na Índia, do ataque de mouros e hindus, derrota o rajá de Calicute e combate os corsários, que saqueiam as embarcações portuguesas.
Vitorioso, é feito vice-rei das Índias por dom João III em 1542. Há controvérsia quanto ao fim de sua carreira. Alguns historiadores afirmam que ele retorna a Portugal em 1545 e se torna um dos membros do Conselho de Estado. Outros dizem que é chamado de volta, sob acusação de desvio de dinheiro da Coroa, mantendo-se afastado da vida pública até morrer, em Lisboa.