De volta a Buenos Aires em 1921, escreve poemas e ensaios sobre literatura, filosofia e história e funda, com outros escritores, o movimento ultraísta. Colabora nas revistas literárias modernistas Sur e Martín Fierro. São dessa época os livros de poesia Fervor de Buenos Aires (1923) e Caderno San Martín (1929).
Mas são os contos, que começa a escrever nos anos 30, que o projetam internacionalmente como um dos grandes nomes da literatura fantástica. Publica História Universal da Infâmia (1935), Ficções (1945) e O Aleph (1949). Em 1955, é nomeado diretor da Biblioteca Nacional e professor de literatura inglesa e norte-americana na Universidade de Buenos Aires.
Fica cego devido a uma doença hereditária e passa a ditar suas obras. Escreve, entre outros, O Livro de Areia (1955) e O Livro dos Seres Imaginários (1967), combinando a simplicidade de um contador de histórias com a abordagem de questões complexas, como a circularidade do tempo e o infinito. Em 1961, divide com Samuel Beckett o Prêmio Formentor de Literatura. Morre em Genebra, na Suíça.