Nasce em Agrigento, na Sicília. Estuda na Universidade de Roma e especializa-se em filologia na Universidade de Bonn, Alemanha. Volta à Itália e, alguns anos depois, enfrenta problemas financeiros que levam sua mulher à loucura. Passa a dar aulas de italiano e escreve o primeiro romance de sucesso, O Falecido Mattia Pascal (1904), cuja principal influência é o realismo dos escritores italianos do século XIX.
Em Os Velhos e os Jovens (1913), critica a decadente burguesia italiana. Para o teatro, o primeiro sucesso é Assim É Se Lhe Parece, de 1917. Em 1921 inaugura a estética do teatro dentro do teatro com Seis Personagens à Procura de um Autor, tida como sua principal peça.
Outro sucesso é Henrique IV, de 1922, em que a loucura aparece camuflada sob a aparência de normalidade. Ganha o Prêmio Nobel de Literatura em 1934, dois anos antes de morrer, em Roma.