Em 1914 vai para Hollywood trabalhar com o irmão, Francis, diretor e roteirista de cinema na Universal Studios. É ator, contra-regra e assistente nos filmes do irmão. Em 1917 estréia na direção fazendo os primeiros westerns. Seu estilo valoriza cortes bruscos de cenas, muita ação e enredos que revelam humor e visão sentimental do passado.
Com orçamentos modestos e poucos atores, produz alguns clássicos do faroeste, como No Tempo das Diligências (1939), em que une a concisão narrativa do cinema mudo às potencialidades audiovisuais do falado. Na época de sua exibição, a cena do ataque dos índios a uma diligência causa sensação na platéia. Outros clássicos de sucesso são Rio Bravo (1950) e Rastros de Ódio (1956). Dirige alguns dos mais importantes atores da época, como John Wayne, com quem faz seus filmes mais cultuados, Henry Fonda, Tyrone Power e James Stewart.
Sua obra influencia cineastas como Orson Welles. Ganha diversos prêmios, entre eles Oscar de melhor direção por O Delator (1935), Vinhas da Ira (1940), Como Era Verde o Meu Vale (1941) e Depois do Vendaval (1952).