Após a falência dos negócios paternos, é obrigado a abandonar os estudos e, sem conseguir emprego fixo, passa a trabalhar num navio baleeiro. Entre 1841 e 1844, viaja pela Polinésia e Havaí. De volta aos Estados Unidos, conta suas aventuras de marinheiro nos romances Typee (1846) e Omoo (1847).
Os livros conseguem sucesso imediato, o que o anima a continuar escrevendo. Seguem-se Mardi (1849),Redburn (1849) e White-Jacket (1850). Nessa mesma época, passa a interessar-se pela obra de William Shakespeare.
As leituras das obras do dramaturgo inglês e a amizade com o escritor Nathaniel Hawthorne - autor de A Letra Escarlate - dotam seu trabalho de características mais metafísicas, o que resultam em Moby Dick, um dos grandes clássicos da literatura universal.
Ao relatar a obsessão do capitão Ahab em matar a baleia branca Moby Dick, o livro expressa as inquietudes mais profundas do escritor: os falsos triunfos e derrotas do ser humano e a luta contra impulsos assassinos.
Escreve ainda Contos de Piazza (1856) e O Vigarista (1857), entre outros. Em 1863 volta a viver em Nova York, já esquecido do público. Para garantir o sustento dos últimos anos de vida, trabalha como inspetor de alfândega. Morre em Nova York.