É nomeado ministro da Guerra e da Marinha. Assume o governo após a morte do pai, em 1862, e procura manter uma política de desenvolvimento econômico. Contrata técnicos estrangeiros para implantar inovações tecnológicas no país, entre elas a primeira rede telegráfica da América do Sul, uma malha ferroviária e várias indústrias.
Investe na construção naval e na fabricação de armas e institui o serviço militar obrigatório. Como seu território não tem saída para o mar, reivindica do Brasil e da Argentina direitos de navegação e comércio no rio da Prata. Sua atitude expansionista provoca a Guerra do Paraguai.
Com apoio popular, resiste aos inimigos por cinco anos. Os milhares de mortos, que somam quase dois terços da população paraguaia, enfraquecem sua popularidade, o que o leva a executar os oposicionistas. Derrotado, o país perde largas porções de território para o Brasil e a Argentina.
Solano López foge para o interior e é morto pelo exército brasileiro. Hoje é considerado herói nacional do Paraguai.