Na biblioteca do sogro, estuda rotas marítimas. Convencido da esfericidade da Terra, propõe à Coroa portuguesa chegar às Índias viajando rumo ao Ocidente. Como a proposta é recusada, em 1485 dirige-se à Espanha e oferece seu projeto aos reis Fernando e Isabel, que aceitam patrocinar a viagem. Parte em 3 de agosto de 1492 com as caravelas Santa Maria, Pinta e Niña e em 12 de outubro chega ao arquipélago das Bahamas.
Sem se dar conta de haver aportado em um novo continente, depois chamado de América, acredita ter alcançado as Índias. Atinge, a seguir, as ilhas de Cuba e de Hispaniola (local em que ficam atualmente o Haiti e a República Dominicana). Um ano depois retorna à Espanha, onde é acolhido triunfalmente e nomeado vice-rei da nova colônia.
Faz mais três viagens à América, em 1493, 1496 e 1498, nas quais descobre outras ilhas do mar do Caribe. Não mostra talento como administrador. Impõe às populações indígenas taxas pesadas e enfrenta inúmeras rebeliões, que reprime com enforcamentos.
Destituído do cargo em 1497, resiste às ordens reais e é mandado de volta à Espanha sob ferros. Morre pobre, lutando para reaver o antigo posto. Em 1542, seu corpo é exumado e levado para Hispaniola. Em 1899, seus restos voltam para a Espanha e são depositados na Catedral de Sevillha.