Transfere-se para Roma em 1593 e trabalha como assistente de diversos pintores menos experientes. Seus trabalhos chamam a atenção do cardeal Francesco del Monte, mais tarde seu principal patrocinador. Aos 24 anos pinta a Igreja de San Luigi dei Franchesi e, na Capela de Contarelli, cria três cenas da vida de São Mateus, usando contrastes dramáticos de luz e sombra. Suas obras incluem diversas peças de altar e pinturas, como São Mateus, Cristo em Emmaus (1602-1603) e Morte da Virgem (1605-1606).
De temperamento violento, foi preso diversas vezes. Em 1606, acusado de assassinato, foge para a Sicília e depois vai para Nápoles, onde passa a executar pinturas escuras que refletem seu estado mental.
Por volta de 1608 vai para Malta, fugido por mais dois anos. As pinturas dessa época estão entre as melhores de sua carreira. Morre na praia de Porto Ercole, na Toscana, de uma febre contraída em mais um período na prisão.