Em 1622 fixa-se em São Paulo, de onde parte sua primeira bandeira cinco anos mais tarde. Ela chega a Guaíra, no Rio Grande do Sul, expulsa os jesuítas espanhóis e amplia as fronteiras do Brasil. De volta a São Paulo, em 1633 Raposo Tavares torna-se juiz ordinário, cargo de que desiste no mesmo ano para ser ouvidor da capitania de São Vicente.
Três anos depois parte em outra expedição, agora para expulsar jesuítas espanhóis da localidade de Tapes, também no Rio Grande do Sul. De 1639 a 1642 integra as forças que lutam contra os holandeses, combatendo na Bahia e em Pernambuco.
Sua última expedição parte de São Paulo em 1648, em busca de prata, e dura três anos, percorrendo um total de 10 mil quilômetros em direção ao norte. Atravessa a floresta Amazônica e alcança Gurupá, no Pará, com a tropa reduzida a 59 brancos e alguns índios. Morre em São Paulo.