Em 1923, com a Suíte para Piano Opus 25, inaugura a técnica da composição baseada no serialismo. Apesar do impacto da ruptura proposta por sua música, é nomeado diretor da Academia de Artes de Berlim, em 1925. Entre 1930 e 1932, começa a escrever a ópera dodecafônica Moisés e Abraão, que, embora tenha deixado incompleta, é uma de suas obras mais famosas.
Com a ascensão do nazismo, em 1933, perde o emprego e se muda para os Estados Unidos. Em 1941, torna-se cidadão norte-americano. Mora em Boston e, em seguida, em Los Angeles, onde morre. É autor, também, de diversas obras teóricas.