Aos 21 anos, ilustra cartazes para circos e outros eventos na National Printing Company. Dois anos depois, muda-se para Cincinatti, onde também trabalha com cartazes de propaganda. Em 1891 casa-se com Maude Leonore Dufour, com quem tem dois filhos. Para sustentar a família, muda de emprego e passa a trabalhar como cartunista e repórter do jornal.
Em 1905 cria sua primeira história em quadrinhos, a tira Little Nemo in Slumberland, a vida de um garoto sonhador. O desenho é surrealista no traço e na utilização das cores. Para se apresentar comercialmente, faz dois pequenos filmes animados: o primeiro em 1911, baseado no personagem Little Nemo, e o segundo com o personagem Gertie (Gertie, the Trained Dinosaur, 1914).
Em 1917 realiza o primeiro desenho animado de longa-metragem, O Naufrágio do Lusitânia, com enquadramentos panorâmicos, montagem de cortes ágeis e sequências rápidas que prenunciam o cinema de vanguarda. Mas McCay não persiste na carreira de animador. Sob o pseudônimo de Sila, continua fazendo histórias em quadrinhos em Nova York até sua morte.