Na década de 30 torna-se galã popular nas comédias do mesmo diretor. Começa a dirigir filmes em 1940. A maioria deles em parceria com o roteirista Cesare Zavattini, com quem realiza algumas das maiores obras do movimento neo-realista, entre elas Ladrão de Bicicleta (1948), Milagre em Milão (1950) e O Teto (1956). O fracasso de bilheteria de seus filmes obriga-o a trabalhar também como ator: na década de 50 participa de várias produções, entre elas Anna de Brooklyn (1958) e Che Impressione (1952).
Recebe três Oscar de melhor filme estrangeiro por Ontem, Hoje e Amanhã (1963), Casamento à Italiana (1964) e O Jardim dos Finzi Contini (1971), este último sobre a perseguição aos judeus na Itália fascista. Sua última realização é Viagem Proibida (1974), com Sophia Loren e Richard Burton.