Seus primeiros poemas, publicados em um jornal literário de Florença, revelam sua ligação com os poetas herméticos Giuseppe Ungaretti e Eugenio Montale. São versos curtos, de estilo sofisticado, sobre temas pessoais próprios do intimismo dos poetas herméticos.
Com a publicação da primeira coletânea de poesias Águas e Terras (1930), assume gradativamente a liderança dessa tendência literária até os anos 40. Sua fase hermética termina com o final da II Guerra Mundial e a publicação de Dia Após Dia (1947). A partir daí, detém-se sobre as injustiças do regime fascista e os horrores do conflito mundial. Publica A Terra Incomparável (1958), Toda Poesia (1960) e O Dar e o Ter (1966).
Quasimodo é responsável também por traduções para o italiano de escritores clássicos, como Sófocles e Eurípedes, Catulo, Ovídio e Virgílio, e contemporâneos, como o norte-americano E.E. Cummings e o chileno Pablo Neruda.