Em Paris entra em contato com o futurismo e com a boemia estudantil. De volta a São Paulo faz jornalismo literário. Em 1917 defende a pintora Anita Malfatti de uma crítica devastadora de Monteiro Lobato. Ao lado dela, do escritor Mário de Andrade e de outros intelectuais, organiza a Semana de Arte Moderna de 1922.
Com Pau-Brasil (1925), junta o nacionalismo às ideias estéticas da Semana de 1922. Em 1926 casa-se com a pintora Tarsila do Amaral. Dois anos depois, radicalizando o movimento nativista, seu Manifesto Antropofágico propõe que o Brasil devore a cultura estrangeira e crie uma cultura revolucionária própria.
Nessa época rompe com Mário de Andrade, separa-se de Tarsila do Amaral e casa-se com a escritora e militante política Patrícia Galvão, Pagu. De 1931 a 1945 milita no Partido Comunista Brasileiro (PCB) e, em 1933, lança o romance Serafim Ponte Grande.
São dele ainda o livro Memórias Sentimentais de João Miramar (1924) e as peças O Homem e o Cavalo (1934) e O Rei da Vela (1937). Morre em São Paulo.