Como chanceler e secretário de Relações Exteriores, redige documentos oficiais e viaja em missões ao exterior. Em 1502 passa cinco meses servindo como embaixador a Cesare Borgia, capitão-geral da Igreja Católica em Roma e filho do papa Alexandre VI.
Estadista inescrupuloso, Borgia domina o governo papal e usa de todos os meios para conquistar novas terras e estender o domínio da família na Itália. Com o fim da República, em 1512, Maquiavel perde o cargo e a cidadania. Exilado de Florença, escreve, entre 1513 e 1516, O Príncipe, ensaio sobre a arte de bem governar considerado até hoje uma obra-prima.
Inspirado no estilo político de governar de Borgia, ele rompe com a ética cristã ao defender a adoção de uma moral própria no tratamento dos negócios políticos e ao considerar legítimo o uso da violência contra os que se opõem aos interesses do Estado. Morre na pobreza em Florença.