Em 1738, por recomendação do tio, é nomeado embaixador na Inglaterra, onde estuda a política e a economia do país. Ao retornar a Lisboa, torna-se secretário dos Negócios Estrangeiros em 1750. Em pouco tempo o rei José I lhe dá carta branca para decidir sobre os assuntos de Estado.
Governando sob os princípios do iluminismo, Pombal equilibra a balança comercial e estimula a indústria. Com o ouro brasileiro, reconstrói Lisboa, arrasada pelo terremoto de 1755. Expulsa os jesuítas de Portugal e das colônias porque eles se opõem ao ensino laico - e aproveita para ficar com as terras da ordem.
Cria Juntas de Justiça na colônia e ordena a mudança da capital de Salvador para o Rio de Janeiro (1762), na época o porto por onde escoa o ouro de Minas Gerais, de forma que a Coroa tenha maior controle sobre ele. Em 1769 é nomeado marquês de Pombal.
Com a morte de José I, em 1777, Maria I assume o trono e anistia os presos políticos encarcerados por ordem de Pombal. Desprestigiado, ele pede demissão. Em 1779, a rainha o acusa de abuso de poder e o leva a julgamento. É condenado em 1781 ao banimento em sua quinta, onde morre.