Em 1768, no navio Endeavour, é o comandante escolhido para levar membros da Royal Society ao Taiti, para observar a movimentação do planeta Vênus, na primeira expedição científica pelo Pacífico. Durante a viagem, descobre o arquipélago que batiza de Ilhas Sociedade, na Polinésia Francesa, e mapeia toda a Nova Zelândia e partes da Austrália.
Na volta, cruza o estreito de Torres, no sul da Nova Guiné, em 1771. Um ano depois, comandando as naus Resolution e Adventure, chega à mais baixa latitude ao sul alcançada até então (70°10''S), cruzando pela primeira vez o círculo polar Antártico, e descobre as Ilhas Cook.
Em 1776, com os navios Resolution e Discovery, parte em sua última missão e descobre o arquipélago do Havaí, que chama de Sandwich. Costeia a América e atravessa o estreito de Bering, chegando ao Ártico. Retorna ao Havaí, onde é morto por nativos.
A preocupação de Cook com a saúde e a alimentação de sua tripulação tornou seu nome uma referência. Em sua primeira viagem, nenhum membro da tripulação morre de escorbuto, doença causada pela falta de ácido ascórbico no organismo e responsável pela morte de muitos marinheiros até o século XVIII.