Seu primeiro e mais importante livro é Casa-Grande e Senzala (1933), cujo subtítulo é Formação da Família Brasileira sob o Regime de Economia Patriarcal. Nele estuda a participação do negro na formação do modelo familiar brasileiro e analisa sua contribuição para os mais variados aspectos da vida, como culinária, comportamento sexual, linguagem, vestuário, demonstração de afetividade e religião.
A publicação inaugura uma linha de análise profunda da realidade brasileira. Entre suas obras se destacam também Sobrados e Mocambos (1936) e Ordem e Progresso (1959). Freyre, opositor do Estado Novo e do nazi-fascismo, é eleito para a Assembléia Nacional Constituinte de 1946 pela União Democrática Nacional (UDN). Em 1964 apóia o golpe que derruba João Goulart. Mora no Solar de Apipucos, no Recife, até a morte.