Nessa mesma época apresenta seus trabalhos ao muralista Diego Rivera, com quem se casaria em 1928 e a quem dedicaria um longo diário. Passa um período nos Estados Unidos para fugir de perseguição política, embora seja contrária ao processo de americanização da cultura dos povos latinos.
A impossibilidade de gerar uma criança é tema constante em sua obra, composta principalmente de retratos, auto-retratos (Eu e os Retratos, A Coluna Quebrada) e figuras estilizadas de animais em cores vibrantes, como Auto-Retrato com Macacos e O Nascimento de Moisés.
Em 1953 faz a primeira exibição em sua galeria no México. Morre de embolia pulmonar, a causa oficial, apesar das suspeitas de suicídio, constantementes sugeridas em seu diário, e das várias tentativas no decorrer de sua vida. Sua casa em Coyoacoán se transforma no Museu Frida Kahlo.