De volta à Argentina em 1940, leciona física teórica na Universidade de La Plata e começa a escrever para a revista Sur e para o jornal La Nación. Deposto do cargo de professor por fazer oposição ao governo de Juan Domingo Perón, em 1945, passa a dedicar-se exclusivamente à literatura.
O sucesso chega nesse ano com Nós e O Universo, coletânea de aforismos, relatos e observações pessoais sobre temas políticos, filosóficos e sociais. Ganha projeção internacional no ano seguinte com o romance O Túnel.
Interessado em política, dirige a revista Mundo Argentino (1955) e publica em 1956 os livros A Outra Face do Peronismo e O Caso Sábato, nos quais analisa a violência da política argentina e pede a reconciliação entre as forças peronistas e antiperonistas que dividem o país.
Escreve ainda o romance Sobre Heróis e Tumbas (1961), O Escritor e Seus Fantasmas (1963) e Abaddón, o Exterminador (1974). Por sua obras, recebe em 1984 o Prêmio Miguel de Cervantes, a mais prestigiosa premiação literária espanhola.