Com a morte do irmão mais velho, José, que seria o herdeiro direto ao trono, assume em 1792 a regência do reino, em virtude da loucura da mãe, a rainha Maria I. Quando Portugal é invadido pelas tropas do Império Napoleônico, em 1808, transfere-se com a corte para o Brasil.
Eleva a colônia a reino, instala tribunais, estabelecimentos bancários e escolas e decreta a liberdade de comércio. Com a morte da mãe, em 1816, torna-se rei. Retorna a Portugal em 1821, pressionado pela corte, para enfrentar o movimento constitucionalista, e é obrigado a aceitar o papel de monarca limitado por uma Constituição.
Em 1823 readquire a plenitude de seus poderes com a ajuda do filho, o infante dom Miguel, que no ano seguinte tenta depô-lo em favor de dona Carlota. Dom João destitui o filho, forçando-o a exilar-se. Em 1825 reconhece a independência do Brasil. Morre em Lisboa - suspeita-se de que tenha sido envenenado.