Em 58 a.C., os dois são derrubados por uma guerra civil e só retornam ao poder três anos depois, com a ajuda dos exércitos romanos. Em 48 a.C., o general Júlio César, então um dos governantes de Roma, decide ir ao Egito para interferir mais diretamente nos assuntos do reino. Ali, é seduzido por Cleópatra e a ajuda a derrubar o irmão do poder.
César leva a rainha para Roma, onde ela permanece até o assassinato dele, em 44 a.C. Três anos depois, já de volta a seu trono no Egito, Cleópatra conhece Marco Antônio, general romano que lutara ao lado de César e, depois da morte dele, tornara-se um dos três governantes da República de Roma, que é dividida em três partes. Cabe a Marco Antônio a região onde está o Egito.
O general apaixona-se por Cleópatra e casa-se com ela em 37 a.C. A união fere as leis romanas, pois Marco Antônio já é casado com a irmã de Otávio Augusto, sobrinho-neto de Júlio César, que mais tarde se tornaria o primeiro imperador de Roma. O Senado romano declara guerra ao casal em 31 a.C. Depois da derrota na batalha naval de Actium, Cleópatra e Marco Antônio se suicidam.