Em 1948, quando é proclamado o Estado de Israel, Ben-Gurion torna-se primeiro-ministro e indica Peres, com 25 anos, para chefiar a Marinha. De 1952 a 1965, Peres trabalha no Ministério da Defesa do governo de Gurion e de Moshe Sharett. Inicia programas de pesquisas nucleares e de produção de armas e estabelece alianças militares. Em 1968 participa da fundação do Partido Trabalhista, que lidera entre 1977 e 1992.
As eleições de 1984 terminam empatadas entre os trabalhistas e o Likud (partido conservador). Um acordo determina o revezamento dos líderes dos partidos no cargo de primeiro-ministro. Peres governa até 1986 e o conservador Yitzhak Shamir nos dois anos seguintes. Em 1993, como chanceler, ajuda na negociação do acordo de paz assinado pelo primeiro-ministro Yitzhak Rabin com Yasser Arafat, líder da Organização para a Libertação da Palestina (OLP), e ganha o Prêmio Nobel da Paz em 1994.
Quando Rabin é assassinado, em 1995, Peres assume como primeiro-ministro. Perde as eleições de 1996 para o líder do Likud, Binyamin Netanyahu. Em 1999, o trabalhista Ehud Barak vence as eleições para primeiro-ministro e convida Peres para trabalhar em seu gabinete.