Seu primeiro livro, Um Estudo em Vermelho, publicado em 1887, introduz o meticuloso, observador e eficiente Sherlock Holmes e seu alter ego, Dr. Watson, bem como um aparato de investigações relacionado a Baker Street, a casa fictícia de Holmes.
Mais tarde, a partir de 1891, As Aventuras de Sherlock Holmes transformam-se em série na Strand Magazine. Cansado da própria criação, Doyle tenta matar o personagem, mas é obrigado a revivê-lo em 1903. Redige também romances históricos, como The White Company (1890), e peças de teatro.
Serve como clínico na Guerra dos Bôeres (1899-1903) e pelo panfleto The War in South Africa recebe o título de sir em 1902. Escreve ainda sobre o espiritismo, religião a que se converte após a morte do filho Kingsley. Morre em Crowborough, Sussex, Inglaterra.