Retorna à Itália em 1684 e é nomeado mestre da Capela Real de Nápoles. Entre 1702 e 1709, passa uma temporada em Florença, sob o patrocínio dos Medici, e mora em Roma, onde atua como diretor-assistente na Igreja de Santa Maria Maggiore.
Nesse período escreve duas óperas para Veneza. Uma delas, Mitridate Eupatore (1707), é considerada uma de suas obras-primas. De volta a Nápoles em 1709, reassume o cargo de diretor de música da Capela Real e retoma a produção de música religiosa, cantatas e oratórios. Pai de dez filhos, vários deles músicos, passa a trabalhar em conjunto com alguns dos familiares.
A partir de então a família Scarlatti domina a música napolitana. Um de seus filhos, Domenico, torna-se conhecido por revolucionar a escrita para teclado. Ao longo da vida, Scarlatti escreve 115 óperas, 700 cantatas, mais de 200 salmos, inúmeros oratórios e diversas peças de música de câmara. Morre em Nápoles.